ドラッグデリバリーシステムの新展開-究極の薬物治療をめざして- |
第1章 総論:薬物送達システム(DDS)展望 |
1 医薬の概念のChange-副作用を重視したシステムとしての医薬 1 |
2 薬物送達システム(DDS)の発展 2 |
3 新薬開発-薬物の選択性の追及-創薬(Drug Discovery)と創剤(DDS) 3 |
4 DDSの研究開発の特徴-3Hの科学技術 3 |
5 生物学的利用能の理解とその制御 4 |
6 DDSの究極のねらい:topo-delivery, chrono-delivery, そして個体差との闘い 5 |
7 DDSによる新薬の開発に対する評価の変遷 5 |
8 DDS開発活動の基本、終局的には経口製剤化を目指す 6 |
9 DDS開発のアプローチの例 7 |
9.1 プロドラッグ-ビタミンB1誘導体の発明はわが国のDDS開発の始まり 7 |
9.2 機能性添加剤による新薬開発-シクロデキストリンを用いたプロスタグランジン製剤の実用化 8 |
9.3 膜による薬物移行の制御 8 |
9.4 デバイスによる薬物放出の制御 8 |
9.5 粘膜付着性製剤 9 |
9.6 経皮吸収治療システム(Transdermal Therapeutic System, TTS) 9 |
9.7 より高度な制御-Topo-delivery:組織へのターゲッティング 9 |
9.8 より高度な制御-Topo-delivery:細胞・細胞構成成分(遺伝子)へのターゲッティング 9 |
9.9 より高度な制御-Chrono-delivery 10 |
第2章 放出制御の基礎と実際 |
1 放出制御の基礎理論 高山幸三 12 |
1.1 マトリックスによる制御 12 |
1.2 高分子被膜による制御 14 |
2 放出制御の実際 高山幸三 17 |
2.1 経口徐放システム 17 |
2.1.1 浸透圧ポンプ 17 |
2.1.2 レジネート 17 |
2.2 非経口徐放システム 19 |
2.2.1 眼内適用システム 20 |
2.2.2 子宮内適用長期徐放システム 20 |
3 口腔内崩壊型製剤システム 水本隆雄 22 |
3.1 はじめに 22 |
3.2 口腔内崩壊錠の希求 22 |
3.3 口腔内崩壊錠の技術コンセプトと実際 23 |
3.3.1 鋳型錠 24 |
3.3.2 湿製錠 25 |
3.3.3 圧縮錠 26 |
3.4 口腔内崩壊錠の今後の展望 27 |
4 時限放出システム(Timed-release System) 吉野廣祐 29 |
4.1 時限放出システムとは 29 |
4.2 時限放出製剤と時間薬物治療学 30 |
4.4 時限放出システムの応用領域 33 |
4.5 時限放出製剤の今後 35 |
5 刺激応答型システム(Triggered release system) 青柳隆夫 37 |
5.1 刺激応答システムとは 37 |
5.2 温度変化に応答するシステム 37 |
5.2.1 温度応答性高分子の利用 37 |
5.2.2 結晶-非晶の相転移の利用 39 |
5.2.3 界面活性剤の相転移の利用 40 |
5.3 pH変化に応答するシステム 41 |
5.4 光に応答するシステム 41 |
5.5 電気に応答するシステム 42 |
5.6 特定の化学物質に応答するシステム 43 |
5.7 刺激応答型システムの今後の展開 44 |
6 注射型(埋め込み型)製剤における放出制御 岡田弘晃 46 |
6.1 注射剤における長期徐放の意義 46 |
6.2 注射型長期徐放システムの実例 47 |
6.2.1 ポリ乳酸・グリコール酸(PLGA)微粒子の生体内分解性 47 |
6.2.2 モノリシックマイクロカプセルの調整法 48 |
6.2.3 コントロールドリリースシステムからの薬物放出制御 49 |
6.2.4 マイクロカプセルの内部構造と薬物放出挙動 49 |
6.2.5 LHRHアゴニストへの適用 51 |
6.3 注射型長期徐放システムの今後の展開 52 |
第3章 経粘膜・経皮薬物吸収の改善 |
1 経粘膜薬物吸収の改善 山本 昌 55 |
1.1 はじめに 55 |
1.2 製剤添加物(吸収促進剤)の利用 55 |
1.3 薬物の新規投与経路の開発 58 |
1.4 薬物の分子構造修飾 60 |
1.5 薬物の剤形修飾 61 |
1.6 今後の展望 63 |
2 粘膜適用DDS 森下真莉子、町田良治 65 |
2.1 粘膜への薬物適用 65 |
2.2 粘膜適用製剤の種類と材料 65 |
2.3 粘膜適用製剤の実際 66 |
2.3.1 結膜嚢 66 |
2.3.2 鼻腔粘膜 66 |
2.3.3 口腔粘膜 67 |
2.3.4 子宮および膣粘膜 68 |
2.3.5 肺粘膜 68 |
2.3.6 消化管粘膜 69 |
2.4 今後の展望 71 |
3 経皮薬物吸収の改善 杉林堅次 73 |
3.1 薬物の経皮吸収速度の決定因子とその理論 73 |
3.2 基剤中薬物の活量の増大による吸収促進 77 |
3.3 基剤変更による吸収改善(促進剤の併用による吸収改善を含む) 77 |
3.4 電気化学ポテンシャルや溶媒流の増大による吸収改善 78 |
3.5 吸収ルートの拡大、作成による吸収促進 79 |
3.6 経皮吸収の新展開 81 |
3.7 おわりに 82 |
4 経皮吸収システムの実例 84 |
4.1 経皮吸収型狭心症治療薬 丸尾 享 84 |
4.1.1 硝酸薬の種類と特徴 84 |
4.1.2 市販のニトログリセリン及び硝酸イソソルビド経皮吸収型薬剤 85 |
4.1.3 経皮吸収型製剤開発における主な問題点 86 |
4.1.4 最近の経皮吸収型狭心症治療薬の経皮吸収と皮膚刺激性 88 |
4.2 喘息発作の予防を目的とした経皮吸収システム 牧野栄一 92 |
4.2.1 ホクナリンテープ(ツロブテロールテープ)開発の経緯と問題点 92 |
4.2.2 ホクナリンテープの耕造と機能 94 |
4.2.3 喘息治療における経皮吸収型製剤の役割 98 |
4.3 疼痛緩和のための経皮吸収システム 小幡誉子、高山幸三 104 |
4.3.1 フェンタニルパッチの耕造と機能 104 |
4.3.2 鎮痛薬の種類と特徴(フェンタニルを中心として) 106 |
4.3.3 フェンタニルパッチ開発の経緯と問題点 106 |
4.3.4 緩和医療における経皮吸収型製剤の役割 109 |
4.3.5 今後の展望 109 |
4.4 物理的吸収促進法による経皮吸収デバイス開発について 肥後成人 112 |
4.4.1 なぜ物理的経皮吸収促進法が必要か? 112 |
4.4.2 イオントフォレーシス 112 |
4.4.3 エレクトロポレーション 114 |
4.4.4 ソノフォレーシス 116 |
4.4.5 マイクロニードル 117 |
4.4.6 物理的手法を適用する上での問題点 117 |
4.4.7 今後の展開 118 |
第4章 標的指向型DDS(ターゲティング) |
1 受動的ターゲッティングと能動的ターゲッティング 高倉喜信 120 |
1.1 はじめに 120 |
1.2 受動的ターゲッティングとは 120 |
1.2.1 抗癌剤の受動的ターゲッティング製剤 121 |
1.2.2 バイオテクノロジー応用医薬品の受動的ターゲッティング製剤 122 |
1.3 能動的ターゲッティングとは 123 |
1.4 抗体を利用した能動的ターゲッティング製剤 124 |
1.5 レセプター介在性エンドサイトーシスを利用した能動的ターゲッティング製剤 125 |
1.6 外部誘導型能動的ターゲッティング製剤 126 |
2 臓器・組織へのターゲッティング 五十嵐理慧、武永美津子 129 |
2.1 はじめに 129 |
2.2 臓器・組織に指向性をもつ物質を薬物に結合するターゲッティング 131 |
2.2.1 トランスポーター、レセプター、チャンネル、表面抗原に対するリガンドや抗体を薬物に結合する 131 |
2.2.2 病巣局所の特異抗原に対するリガンドを用いたターゲッティング 131 |
2.2.3 レシチン化による細胞膜へのターゲッティング 131 |
2.3 高分子化ターゲッティング製剤 133 |
2.3.1 PEG化による血液へのターゲッティング 133 |
2.3.2 EPR効果を利用した高分子化抗癌剤による腫瘍組織へのターゲッティング 133 |
2.3.3 高分子化ミセルを利用したターゲッティング 134 |
2.4 プロドラッグ型ターゲッティング製剤 134 |
2.5 局所投与型ターゲッティング製剤 136 |
2.5.1 局所投与 136 |
2.5.2 ワクチンのDDS 136 |
2.6 封入型ターゲッティング製剤 136 |
2.7 その他 137 |
2.7.1 抗体 137 |
2.7.2 光と組み合わせたターゲッティング 139 |
3 細胞特異的ターゲッティング 小暮健太朗、秋田英万、紙谷浩之、原島秀吉 141 |
3.1 はじめに 141 |
3.2 細胞内導入経路の選択 141 |
3.3 細胞特異的ターゲッティングの新概念:Programmed Packaging 143 |
3.4 細胞内動態の定量的解析 143 |
3.5 細胞内動態を制御する素子 145 |
3.5.1 エンドソーム脱出 145 |
3.5.2 核膜透過 146 |
3.6 核内動態制御 147 |
3.7 おわりに 149 |
4 静脈注射型高分子化抗製剤 前田 浩 151 |
4.1 はじめに 151 |
4.2 高分子製剤の低分子製剤と比べた有用性 152 |
4.2.1 血中半減期の延長 152 |
4.2.2 病巣へのターゲッティング、とくにEPR効果にもとづく腫瘍部と炎症部への選択的デリバリー 153 |
4.3 油性制癌剤 スマンクス/リピオドールによる動注療法と治療成績 156 |
4.3.1 昇圧剤併用による腫瘍デリバリーの増強 158 |
4.4 油性製剤の有用性 159 |
4.5 スマンクス/リピオドール動注療法における留意点とその副作用 161 |
4.6 おわりに 164 |
5 リピッドマイクロスフェアー製剤 星 恵子 166 |
5.1 はじめに 166 |
5.2 リピッドマスクロスフェアーとその生体内分布 166 |
5.3 リポ抗炎症薬 168 |
5.3.1 リポステロイド剤 169 |
5.3.2 リポNSAID 169 |
5.4 リポプロスタグランジン 169 |
5.5 リポPGE1およびリポPGI2 170 |
5.6 おわりに 171 |
6 リポソーム製剤 菊地 寛 173 |
6.1 はじめに 173 |
6.2 リポソームの特徴 173 |
6.3 上市されたリソポーム医薬品 174 |
6.4 リポソームの調整方法 174 |
6.5 リポソームの安定化方法 177 |
6.6 血中滞留型(ステルス)リポソーム 178 |
6.7 遺伝子導入用リポソーム 180 |
6.8 今後の展望 183 |
7 高分子ミセル化医薬の構造設計と機能開発 片岡一則、張 祐銅 185 |
7.1 はじめに 185 |
7.2 DDSによる標的治療 185 |
7.3 高分子ミセルの形成 186 |
7.4 高分子ミセル型制癌剤 187 |
7.5 静電相互作用に基づく高分子ミセル形成 188 |
7.6 酵素を内包する高分子ミセル 189 |
7.7 遺伝子ベクターとしての高分子ミセル 190 |
7.8 高分子ミセル化医薬の今後の展開 191 |
第5章 化学修飾によるドラッグデリバリーの最適化 |
1 プロドラッグ 小田切優樹、今井輝子 194 |
1.1 プロドラッグとは 194 |
1.2 プロドラッグの設計 195 |
1.3 プロドラッグの血中濃度 196 |
1.4 プロドラッグの生体内変換に関与する酵素 197 |
1.5 プロドラッグの実例 200 |
1.5.1 吸収性改善を目的としたプロドラッグ 200 |
1.5.2 作用の持続化を目的としたプロドラッグ 202 |
1.5.3 酵素の局在を利用したプロドラッグ 203 |
1.5.4 副作用軽減を目的としたプロドラッグ 204 |
2 アンテドラッグ 今井輝子 206 |
2.1 アンテドラッグとは 206 |
2.2 アンテドラッグの設計 207 |
2.3 アンテドラッグの生体内変換に関与する酵素 208 |
2.4 アンテドラッグの実例 209 |
2.4.1 20位、21位の耕造変換 209 |
2.4.2 16位のカルボン酸エステル導入とその21位水酸基のエステル化 211 |
2.4.3 16位と17位の環状誘導体 211 |
2.4.4 17位側鎖の修飾 211 |
2.5 おわりに 212 |
3 ソフトドラッグ 今井輝子 213 |
3.1 ソフトドラッグとは 213 |
3.2 ソフトドラッグの生体内変換に関する酵素 213 |
3.3 ソフトドラッグの設計 214 |
3.4 ソフトドラッグの実例 215 |
3.4.1 soft analogues 215 |
3.4.2 Inactive metabolite-based soft drugs 216 |
3.4.3 Active metabolite-based soft drugs 219 |
3.5 おわりに 220 |
第6章 ドラッグデリバリーの新展開 |
1 ペプチド・タンパク質医薬品の最新DDS製剤 金尾義治 221 |
1.1 タンパク質DDS製剤の夜明け 221 |
1.2 アシアロシンチ・糖鎖受容体を認識する肝機能検査薬 221 |
1.3 遺伝病(先天性代謝異常症)に挑む 225 |
1.3.1 セレザイム・酵素補充療法 225 |
1.3.2 リソソーム病と治療薬 227 |
1.4 PEG化(ポリエチレングリコール修飾)によるタンパク質改変 229 |
1.4.1 アダジェン Adagenとオンキャスパー Oncaspar・第一世代のPEG化タンパク質 229 |
1.4.2 ペガシス PegasysとPEGイントロン PEG-Intron・第二世代のPEG化タンパク質 231 |
1.4.3 第一世代から第二世代へ・発展するペグケミストリー 235 |
2 タンパク質医薬品の遺伝子組換え技術による新展開 金尾義治 238 |
2.1 タンパク質医薬品の発展 238 |
2.2 新世代のモノクローナル抗体医薬 242 |
2.3 インスリン製剤の進歩 244 |
2.4 タンパク質医薬品のDDS研究開発動向 248 |
2.4.1 経皮投与 249 |
2.4.2 経肺投与 249 |
2.4.3 経粘膜投与 249 |
2.4.4 経口投与 250 |
2.4.5 注射 250 |
3 遺伝子医薬品のDDS 衛藤佑介、真弓忠範、中川晋作 252 |
3.1 遺伝子導入ベクター 252 |
3.1.1 ウイルスベクター 253 |
3.1.2 非ウイルスベクター 259 |
3.1.3 細胞内動態 261 |
3.1.4 導入遺伝子の発現制御 262 |
4 トランスポーターとDDS 玉井郁巳 266 |
4.1 はじめに 266 |
4.2 トランスポーターの分類 266 |
4.3 小腸トランスポーターと薬物の消化管吸収 268 |
4.3.1 栄養物トランスポーターを利用した消化管吸収改善戦略 268 |
4.3.2 トランスポーター活性化による消化管吸収改善 271 |
4.4 排出型トランスポーター機能回避による吸収・組織移行性改善 275 |
4.4.1 排出トランスポーターと薬物の中枢組織移行改善 275 |
4.4.2 排出トランスポーターと吸収改善 277 |
4.5 消化管以外でのトランスポーターとドラッグデリバリー 281 |
4.6 おわりに 283 |
5 ナノテクノロジーのDDSへの応用 竹内洋文、川島嘉明 285 |
5.1 ナノテクノロジーと製剤設計 285 |
5.2 薬物担体粒子の微粒化 285 |
5.2.1 ポリアルキルシアノアクリレート微粒子 286 |
5.2.2 PLGAナノパーティクル 287 |
5.2.3 リピッドエマルション 289 |
5.3 微粒子の新規表面設計法 290 |
5.3.1 リポソーム粒子の表面修飾 290 |
5.3.2 血中滞留性向上と薬物送達 291 |
5.3.3 リピッドエマルションのポリマーコーティングとその血中滞留性 292 |
5.4 粘膜付着微粒子によるペプチド性薬物のデリバリー 294 |
5.5 粉末吸入製剤とナノコンポジットパーティクル 296 |
5.6 微粒子DDSの新展開 298 |
5.7 おわりに 299 |
6 ゲノム・プロテオーム創薬とDDS 久保義行、辻 彰 302 |
6.1 はじめに 302 |
6.2 トランスポーターと創薬における位置付け 303 |
6.3 トランスポーターを利用した臓器特異的薬物送達 305 |
6.4 トランスポーター遺伝子の網羅的同定と抗体ライブラリーの構築 306 |
6.5 特定臓器に発現するトランスポーターの網羅的解析 307 |
6.6 アッセイ系の確立 308 |
6.7 ドラッグデザインの可能性 308 |
6.8 臓器特異的薬物送達と副作用回避 309 |
6.9 新規薬物ターゲットとしてのトランスポーター 310 |
6.10 おわりに 310 |
7 テーラーメイド医療におけるDDSの役割 中島恵美 313 |
7.1 テーラーメイド医療の基礎 313 |
7.1.1 テーラーメイド医療の進展と問題点 313 |
7.1.2 テーラーメイド医療のための薬物代謝能診断 315 |
7.2 テーラーメイド医療とDDSの役割 318 |
7.3 癌治療への細胞DDS 319 |
7.4 今後の展開 321 |
8 再生医療におけるDDS 田畑泰彦 323 |
8.1 先端医療の中での再生医療の位置付け 323 |
8.2 生体組織の再生誘導の場を作る生体組織工学と再生医療 323 |
8.3 組織工学における生体材料の役割とその重要な技術、方法論 324 |
8.4 再生医療の実現に必要不可欠なDDS技術 328 |
8.5 DDS技術を用いた再生医療の実際 331 |
8.6 おわりに 332 |
9 DDS開発におけるITの重要性 339 |
9.1 薬物動態のin silico予測 山下富義 339 |
9.1.1 はじめに 339 |
9.1.2 薬物動態学的特性の予測 340 |
9.1.3 生理学的薬物速度論モデルによる薬物動態予測 346 |
9.1.4 おわりに~in silico 薬物動態予測とDDS~ 350 |
9.2 非線形応答曲面法によるDDSの設計と最適化 高山幸三 353 |
9.2.1 はじめに 353 |
9.2.2 RSMの概要 353 |
9.2.3 多目的同時最適化 358 |
9.2.4 選好耕造の最適化 360 |
9.2.5 おわりに 360 |
10 培養細胞を活性する次世代DDS 大和雅之、岡野光夫 362 |
10.1 はじめに 362 |
10.2 細胞懸濁液移植 362 |
10.3 組織工学 363 |
10.4 細胞工学製品 366 |
10.5 細胞ソース 366 |
10.6 おわりに 370 |
ドラッグデリバリーシステムの新展開-究極の薬物治療をめざして- |
第1章 総論:薬物送達システム(DDS)展望 |
1 医薬の概念のChange-副作用を重視したシステムとしての医薬 1 |
2 薬物送達システム(DDS)の発展 2 |
3 新薬開発-薬物の選択性の追及-創薬(Drug Discovery)と創剤(DDS) 3 |
4 DDSの研究開発の特徴-3Hの科学技術 3 |