| 1 プロセス開発に向けて 1 |
| 1.1 はじめに 1 |
| 1.2 簡単なスケールアップ操作の重要性について 5 |
| 1.3 チームワークの重要性について 8 |
| 1.4 大スケールで操作が可能か不可能かどうかの決定について 8 |
| 1.4.1 ロータリーエバポレーション 11 |
| 1.4.2 濃縮（濃縮乾固） 11 |
| 1.4.3 トリチュレーション 13 |
| 1.4.4 可燃性溶媒 13 |
| 1.4.5 デカンテーションとサイホニング 13 |
| 1.4.6 カラムクロマトグラフィーによる精製 13 |
| 1.4.7 固体乾燥剤を用いる乾燥 14 |
| 1.4.8 共沸による乾燥 14 |
| 1.4.9 危険な試薬の添加 14 |
| 1.4.10 添加時間の延長 15 |
| 1.4.11 低温の維持 15 |
| 1.4.12 加熱・冷却の精密な制御 16 |
| 1.4.13 pHの維持 16 |
| 1.4.14 不均一系の効果的な攪拌 16 |
| 1.4.15 管型フロー反応 16 |
| 1.4.16 素早いクエンチと急速な移送 17 |
| 1.4.17 蒸留 17 |
| 1.4.18 蒸留での溶媒置換 17 |
| 1.4.19 リスラリー 17 |
| 1.4.20 活性炭処理 18 |
| 1.4.21 固体生成物の源取 18 |
| 1.4.22 固体の乾燥 18 |
| 1.4.23 凍結乾燥 19 |
| 1.5 安全面を考えることについて 19 |
| 1.6 セレンデイピティーの活用と注意深い観察について 20 |
| 1.7 プロセスの最適化に要する時間の明確化について 21 |
| 2 合成ルートの選択 27 |
| 2.1 はじめに 27 |
| 2.2 “便宜的ルート”の特徴について 28 |
| 2.2.1 親しみ，精通度について 28 |
| 2.2.2 技術的な実施可能性について 28 |
| 2.2.3 反応に適した設備の利用可能性について 30 |
| 2.3 費用対効果の高いルートの特徴について 30 |
| 2.3.1 技術的な実施可能性について 30 |
| 2.3.2 適した装置の入手のしやすさについて 31 |
| 2.3.3 長期間にわたる安価な試薬や出発原料の入手のしやすさについて 31 |
| 2.3.4 収束的な合成法について 32 |
| 2.3.5 “テレスコーピング”について 34 |
| 2.3.6 保護基の影響を最小にすることについて 35 |
| 2.3.7 工程数を最少にすることについて 37 |
| 2.3.8 酸化状態の変更を避けることについて 39 |
| 2.3.9 エナンチオ特異的な／立体特異的な反応について 40 |
| 2.3.10 予期せぬプロセスを取り入れてみることについて 40 |
| 2.3.11 転位反応を取り入れてみることについて 40 |
| 2.3.12 最終前の共通中間体および重要中間体に焦点を当てることについて 41 |
| 2.3.13 最終体と中間体に関する簡便な再精製について 42 |
| 2.3.14 製造ルートの特許について 42 |
| 2.3.15 環境への影響を最小にすることについて 44 |
| 2.4 最終的なルートを評価するためのコスト計算の利用について 47 |
| 2.5 まとめ 50 |
| 3 試薬の選択 55 |
| 3.1 はじめに 55 |
| 3.2 スケールアップのための理想的な試薬について 55 |
| 3.2.1 化学反応式を記すことの重要性について 56 |
| 3.2.2 安全性と試薬毒性の考慮について 57 |
| 3.2.3 試薬のコストについて 60 |
| 3.2.4 原子効率について 62 |
| 3.3 大スケールで使われる有用な試薬について 63 |
| 3.3.1 脱プロトン化試薬について 63 |
| 3.3.2 アルコキシ塩基について 65 |
| 3.3.3 アミン塩基について 67 |
| 3.3.4 酸化剤について 70 |
| 3.3.5 還元剤について 74 |
| 3.3.6 ヒドロホウ素化について 74 |
| 3.3.7 触媒試薬について 76 |
| 3.3.8 ポリマー型試薬について 77 |
| 3.3.9 バイオ触媒（酵素）について 79 |
| 4 溶媒の選択 87 |
| 4.1 はじめに 87 |
| 4.1.1 溶媒和と溶媒のおもな特性について 88 |
| 4.1.2 溶媒のおもな物理的特性について 89 |
| 4.2 物理的特性に基づく溶媒の選択について 89 |
| 4.2.1 スケールアップに不適な溶媒について 90 |
| 4.2.2 スケールアップに有用な溶媒について 92 |
| 4.3 溶媒の不純物について 95 |
| 4.4 溶媒を用いた応用例について 97 |
| 4.4.1 均一系反応での溶媒選択について 97 |
| 4.4.2 望みの反応を増やしたり，反応速度を増加させるための溶媒選択について 100 |
| 4.4.3 均一系の反応状態にするための溶媒選択について 103 |
| 4.4.4 反応の撹拌能力を増すための溶媒選択について 103 |
| 4.4.5 共沸による不純物除去のための溶媒選択について 104 |
| 4.4.6 貧溶媒や抽出による不純物除去のための溶媒選択について 106 |
| 4.4.7 結晶化や沈殿化による副生成物除去のための溶媒選択について 106 |
| 4.4.8 結晶化や再結晶による生成物精製のための溶媒選択について 106 |
| 4.4.9 作業の安全性を高めるための溶媒選択について 106 |
| 4.4.10 大気中への廃棄や廃棄物となる相への損失を減少させるための溶媒選択について 107 |
| 4.4.11 容易に手に入る溶媒の選択について 107 |
| 4.4.12 総生産コストの削減に直結する溶媒の選択について 107 |
| 4.5 古典的な溶媒に代わる方法について 108 |
| 4.5.1 水について 108 |
| 4.5.2 無溶媒反応について 112 |
| 4.5.3 将来の方向性について 114 |
| 5 反応を行う 119 |
| 5.1 はじめに 119 |
| 5.2 反応の安全性の決定について 119 |
| 5.3 実験室での安全な操作条件の評価について 121 |
| 5.4 反応スケールの選択について 122 |
| 5.5 試薬・出発原料・溶媒の当量の決定について 123 |
| 5.6 不活性ガスの利用について 127 |
| 5.7 出発物質と溶媒の添加について 128 |
| 5.8 反応温度の選択について 129 |
| 5.9 試薬を加える時間と温度の選択について 130 |
| 5.10 試薬を加える順序の選択について 134 |
| 5.11 反応時の圧力の選択について 137 |
| 5.12 撹拌の調節について 138 |
| 5.13 反応条件の監視について 138 |
| 6 水の影響 143 |
| 6.1 はじめに 143 |
| 6.2 水の検出と定量について 144 |
| 6.3 通常の作業からの水の除去について 145 |
| 6.3.1 空気からの水の混入について 146 |
| 6.3.2 溶媒からの水の混入について 146 |
| 6.3.3 試薬からの水の混入について 148 |
| 6.3.4 副生成物として生じる水とその除去について 149 |
| 6.3.5 機器や設備から水を除くことについて 150 |
| 7 イン・プロセス制御（IPC） 153 |
| 7.1 はじめに 153 |
| 7.1.1 FDAへ申請される工程におけるIPCの重要性について 155 |
| 7.2 適切なIPCの選択について 156 |
| 7.3 再現性のあるIPCの確立について 162 |
| 7.3.1 反応系から標準試料を調製することについて 162 |
| 7.3.2 再現性のあるサンプル調製について 164 |
| 7.3.3 反応系中からの直接分析について 167 |
| 7.3.4 再現性のある分析データを得ることについて169 |
| 8 不純物を最少にする反応の最適化について 173 |
| 8.1 はじめに 173 |
| 8.2 反応を最適化する工程について 177 |
| 8.2.1 温度の最適化について 178 |
| 8.2.2 試薬の当量数の最適化について 179 |
| 8.2.3 試薬の添加の最適化について 179 |
| 8.2.4 使用溶媒の最適化について 180 |
| 8.2.5 反応濃度の最適化について 183 |
| 8.2.6 試薬や中間体の変更について 184 |
| 8.2.7 触媒や配位子の最適化について 185 |
| 8.2.8 撹拌の最適化について 186 |
| 8.2.9 反応時間延長の重要性について 186 |
| 8.2.10 その他の条件検討について 186 |
| 8.3 最初に不純物を同定することにより，その形成を最小限にすることについて 186 |
| 8.4 統計学的な実験計画法について 188 |
| 8.5 プロセス最適化に向けての自動化 190 |
| 9 触媒反応の最適化 195 |
| 9.1 はじめに 195 |
| 9.2 触媒の選択と配位子の選択について 197 |
| 9.3 触媒濃度の最適化について 198 |
| 9.4 触媒の活性化について 202 |
| 9.5 時間をかけた添加の重要性について 203 |
| 9.6 共触媒と不純物の影響について 203 |
| 9.7 触媒の分解について 206 |
| 9.8 非線形的な触媒効果について 207 |
| 9.9 触媒反応を最適化する際の困難について 208 |
| 10 後処理 213 |
| 10.1 はじめに 213 |
| 10.2 後処理の作業について 214 |
| 10.2.1 反応停止（クエンチ）について 215 |
| 10.2.2 抽出について 221 |
| 10.2.3 活性炭処理について 224 |
| 10.2.4 濾過について 225 |
| 10.2.5 溶液の濃縮と溶媒の置換について 226 |
| 10.2.6 脱イオン化と金属の除去について 226 |
| 10.2.7 廃棄する相の不活性化について 228 |
| 10.2.8 誘導体化について 228 |
| 10.2.9 固体担持試薬について 229 |
| 11 化合物の精製法：カラムクロマトグラフィー，再結晶，リスラリー 233 |
| 11.1 はじめに 233 |
| 11.2 カラムクロマトグラフィーによる精製について 234 |
| 11.3 結晶化について 237 |
| 11.3.1 結晶化理論と結晶加圧について 238 |
| 11.3.2 固体の分類：形態について 247 |
| 11.3.3 塩の選択 249 |
| 11.3.4 結晶化工程がスケールアップ可能かどうかを実験室で予測すること 252 |
| 11.3.5 固体生成物の洗浄と乾燥 252 |
| 11.4 リスラリーによる精製について 255 |
| 12 最終生成物の形態と不純物への考慮 261 |
| 12.1 はじめに 261 |
| 12.2 固体状態の特性の重要性について 263 |
| 12.2.1 安定性試験について 265 |
| 12.2.2 原薬の粒子サイズを制御することの重要性について 268 |
| 12.3 結晶多形の合成とその選択について 268 |
| 12.3.1 結晶多形をつくるために結晶化条件を変更することについて 268 |
| 12.4 純度と不純物の考察：最終プロセスの固定について 271 |
| 12.4.1 毒性用バッチとそれに続くバッチの合成について 273 |
| 12.4.2 原薬中の不純物を最少にすることについて 275 |
| 13 反応容器と撹拌 281 |
| 13.1 はじめに 281 |
| 13.2 バッチ作業と連続作業について 281 |
| 13.2.1 バッチ作業について 285 |
| 13.2.2 連続プロセスについて 285 |
| 13.2.3 準連続作業について 288 |
| 13.2.4 連続プロセスの欠点について 291 |
| 13.3 スケールアップ作業に連続フロー反応装置を使用することについて 293 |
| 13.3.1 スタティックミキサー（静止型混合器）について 294 |
| 13.3.2 固定化触媒について 295 |
| 13.3.3 光化学反応装置について 297 |
| 13.3.4 マイクロ波の反応装置について 298 |
| 13.3.5 超音波の反応装置について 298 |
| 13.3.6 プラグフロー反応装置について 299 |
| 13.3.7 電気化学反応装置について 299 |
| 14 スケールアッブ実験の準備と実行 305 |
| 14.1 はじめに 305 |
| 14.2 スケールアップ時に生じる問題の予測について 306 |
| 14.3 スケールアップについて 309 |
| 14.3.1 スケールアップの目標を確認することについて 309 |
| 14.3.2 プロセス安全への考慮について 310 |
| 14.3.3 成否を左右する作業工程を明確にすることについて 311 |
| 14.3.4 装置の限界を明らかにすることについて 312 |
| 14.3.5 スケールアップ操作に再現性の高いIPCを使用することについて 313 |
| 14.3.6 反応が完結しなかった場合や暴走した場合のための“不慮の事態の計画”を開発することについて 313 |
| 14.3.7 プロセス操作の延長と中断の影響を理解することについて 313 |
| 14.3.8 反応の各成分の品質を保障する手法を開発することについて 314 |
| 14.3.9 スケールアップのためのプロセスの許容範囲を調べることについて 315 |
| 14.3.10 生成物の分析が正確であるかについて 316 |
| 14.3.11 洗浄法の確立と廃棄物の廃棄法について 316 |
| 14.3.12 文書化のガイドライン：効率的なプロセスの移管について 317 |
| 14.4 スケールアップ反応の実施について 317 |
| 14.4.1 スケールアップ反応の準備のためのチェックリストについて 322 |
| 14.4.2 パイロットプラントや実生産設備での作業を実行するためのガイドラインについて 325 |
| 14.4.3 キロラボでの作業における反応を実行する際のガイドラインについて 327 |
| 15 トラブルシューティング（トラブルの解決） 329 |
| 15.1 はじめに 329 |
| 15.2 プロセスで問題となる物理的・化学的要因について 331 |
| 15.3 プロセスの問題を解決するための段階について 336 |
| 15.4 プロセスの障害をなくすこと（脱ボトルネッキング）について 344 |
| 16 キラル合成 347 |
| 16.1 はじめに 347 |
| 16.2 不斉合成によって合成された化合物例について 348 |
| 16.2.1 発酵とキラルプールからの製品について 348 |
| 16.2.2 両エナンチオマー化合物の結晶の性質や分割へのアプローチについて 350 |
| 16.3 不斉合成によって合成された化合物について 355 |
| 16.4 不斉合成に関する展望について 359 |
| 索 引 365 |
| 1 プロセス開発に向けて 1 |
| 1.1 はじめに 1 |
| 1.2 簡単なスケールアップ操作の重要性について 5 |
| 1.3 チームワークの重要性について 8 |
| 1.4 大スケールで操作が可能か不可能かどうかの決定について 8 |
| 1.4.1 ロータリーエバポレーション 11 |
