| 1.シトクロムP450概説 |
| 1.1 P450の発見と初期の研究 2 |
| 1.2 P450の分子的性質、命名と分類 4 |
| 1.3 P450が触媒する反応 6 |
| 1.4 P450酵素系の活性調節 8 |
| 1.5 P450の生理的機能 10 |
| 1.6 P450研究の展望 13 |
| 文献 14 |
| 2.P450の分子的性質と反応機構 |
| 2.1 P450の分子的性質 15 |
| 2.1.1 精製法の開発 : 分子的性質を解析するための基礎 15 |
| 2.1.2 一次構造に見られる分子的特徴 16 |
| 2.1.3 分光学的性質など物資的手段で明らかにされた分子的性質 24 |
| 文献 34 |
| 2.2 P450の分子構造:X線結晶構造解析を中心に 34 |
| 2.2.1 全体構造 34 |
| 2.2.2 基質および配粒子結合部位 36 |
| 2.2.3 Iへリックスとプロトン供給系 40 |
| 2.2.4 酸素化型および反応中間体の構造解析 41 |
| 2.2.5 タンパク質表面の電荷分布 42 |
| 2.2.6 脱結合型P450 42 |
| 2.2.7 P450の耐熱性 43 |
| 文献 43 |
| 2.3 P450の還元系および還元系とP450の相互作用 44 |
| 2.3.1 P450の還元はなぜ必要か?どのような還元系が知られているか? 45 |
| 2.3.2 小胞体のP450還元系 47 |
| 2.3.3 NAD(P)H-ISP系によるP450の還元 52 |
| 2.3.4 P450とその還元系の相互作用 54 |
| 2.3.5 還元系とP450の融合タンパク質 56 |
| 文献 57 |
| 2.4 P450による酸素活性化機構と基質の酸素化機構 58 |
| 2.4.1 P450による酸素分子活性化の分子構造 59 |
| 2.4.2 ヘム酸素におけるcompound I 生成機構とP450 62 |
| 2.4.3 なぜP450だけが酸素添加反応を行えるのか 64 |
| 2.4.4 compound I 以外の酸化活性種の可能性 66 |
| 文献 66 |
| 2.5 他のヘム‐チオレートタンパク質の構造と機能 67 |
| 2.5.1 NO 合成酸素 67 |
| 2.5.2 シスタチオニン β-合成酸素 71 |
| 2.5.3 クロロペルオキシターゼ 72 |
| 2.5.4 CooA 72 |
| 文献 73 |
| 3.P450遺伝子:構造と発現調節 |
| 3.1 P450遺伝子の構造 74 |
| 3.1.1 生物による P450 遺伝子数の違い 74 |
| 3.1.2 P450 遺伝子の分類と命名 75 |
| 3.1.3 ゲノム配列上のP450遺伝子の同定 76 |
| 3.1.4 ヒトP450遺伝子と偽遺伝子 77 |
| 3.1.5 選択的プロモーターと選択的スプライシング 79 |
| 3.1.6 ヒトと魚のP450遺伝子構造の比較 79 |
| 3.1.7 生物種による遺伝子構造の特徴 81 |
| 3.1.8 遺伝子構造の進化 81 |
| 文献 84 |
| 3.2 Ah レセプターによる P450 遺伝子の発現制御 85 |
| 3.2.1 CYP1A1 遺伝子の発現制御に関与するシスエレメント 86 |
| 3.2.2 AhR による CYP1A2 、1B1の発現制御 89 |
| 3.2.3 AhR の構造と機能ドメイン 89 |
| 3.2.4 AhR の多型と CYP1A1 誘導性 91 |
| 文献 92 |
| 3.3 核内オーファンレセプターによるP450遺伝子の発現調節 93 |
| 3.3.1 P450遺伝子発現の背景 93 |
| 3.3.2 核内オーファンレセプターの背景 94 |
| 3.3.3 P450遺伝子発想に関与するオーファンレセプター 96 |
| 3.3.4 CAR とフェノバルビタール誘導 99 |
| 3.3.5 核内レセプター間のクロストーク 102 |
| 3.3.6 核内レセプターとP450の生物学的、薬理学的、毒性学的意義および今後の展望 103 |
| 文献 104 |
| 4.動物のP450酵素系 |
| 4.1 コレステロール生合成 105 |
| 4.1.1 CYP51 - 生物界に保存されているステロール14α-脱メチル化酵素 105 |
| 4.1.2 CYP51 の性質 107 |
| 4.1.3 CYP51 遺伝子の構造と発現調節 108 |
| 4.1.4 哺乳類 CYP51 の生理機能に見られる多様性 109 |
| 4.1.5 アゾール坑真菌剤の標的酵素としての CYP51 110 |
| 文献 110 |
| 4.2 胆汁酸の生合成 111 |
| 4.2.1 胆汁酸合成系の生理的意義 111 |
| 4.2.2 胆汁酸の代謝経路、古典的経路と酸性経路 112 |
| 4.2.3 胆汁酸合成経路の各 P450 113 |
| 文献 118 |
| 4.3 ステロイドホルモンとビタミンD 118 |
| 4.3.1 ステロイドホルモンの生合成系 118 |
| 4.3.2 ビタミンD の代謝系 128 |
| 文献 132 |
| 4.4 脂肪酸とエイコサノイドの代謝 133 |
| 4.4.1 CYP4 ファミリーとのω水酸化酸素 133 |
| 4.4.2 プロスタサイクリンとトロンボキサン合成酸素 140 |
| 文献 142 |
| 4.5 薬物、異物の代謝 144 |
| 4.5.1 P450 の再構成系の構築 145 |
| 4.5.2 異種細胞に発現した P450 による外来性異物の代謝分析 146 |
| 4.5.3 P450 の異物代謝における役割 148 |
| 4.5.4 各群(ファミリー)ごとの P450 の特徴 150 |
| 4.5.5 臨床的に重要な P450 の知識 : 薬物相互作用 153 |
| 4.5.6 臨床的に重要な P450 の知識 : 遺伝的多型 154 |
| 文献 156 |
| 4.6 発癌性化学物質や薬物の代謝的活性化 157 |
| 4.6.1 癌原性物質の活性化 157 |
| 4.6.2 医薬品の代謝的活性化 161 |
| 4.6.3 内因性物資の代謝的活性化 165 |
| 4.6.4 代謝的活性化反応と関与酵素について 166 |
| 文献 167 |
| 4.7 魚類のP450酵素系 167 |
| 4.7.1 魚類P450分子種(ファミリー、サブファミリー) 167 |
| 4.7.2 魚類P450発現 ・ 活性に影響を与える外的・生理的要因 173 |
| 4.7.3 水圏生態系の環境汚染の指標酸素としての魚類P450 175 |
| 文献 182 |
| 4.8 昆虫のP450酵素系 183 |
| 4.8.1 発育・行動調節に関与する P450 183 |
| 4.8.2 外来性物質の代謝に関与する P450 186 |
| 文献 188 |
| 5.植物のP450酵素系 |
| 5.1 植物の二次代謝産物の生合成に関与するP450分子種 189 |
| 5.1.1二次代謝に関与する P450 分子種 190 |
| 5.1.2 除草剤の代謝に関与する P450 分子種 195 |
| 文献 196 |
| 5.2 植物の生長分化制御に関与するP450 197 |
| 5.2.1 シベリレンの生合成に関与する P450 分子種 198 |
| 5.2.2 ブラシノステロイドの生合成に関与するP450 201 |
| 5.2.3 オーキシンの生合成に関与する P450 204 |
| 5.2.4 アブシジン酸の代謝に関与する P450 205 |
| 5.2.5 サイトカイイニンの生合成に関与する P450 206 |
| 5.2.6 ジャスモン酸の生合成に関与する P450 206 |
| 5.2.7 その他の生長に影響をおよぼす P450 207 |
| 文献 208 |
| 6.微生物のP450酵素系 |
| 6.1 酵母のP450 209 |
| 6.1.1 エルゴステロール合成系の P450 209 |
| 6.1.2 アルカン資化性酵素の P450 211 |
| 文献 217 |
| 6.2 カビのP450 218 |
| 6.2.1 カビのP450 218 |
| 6.2.2 真菌の脱窒と P450nor(CYP55) 219 |
| 6.2.3 P450foxy(CYP505) 220 |
| 6.2.4 カビの植物病原性に関与する P450(CYP57) 221 |
| 6.2.5 芳香族化合物分解系と白色腐朽菌のゲノム解析 221 |
| 6.2.6 カビ毒素の生合成 222 |
| 6.2.7 クロロペルオキシダーゼ 222 |
| 文献 223 |
| 6.3 細菌のP450 224 |
| 6.3.1 細菌(原核生物)の P450 224 |
| 6.3.2 P450cam(CYP101) 225 |
| 6.3.3 P450BM3(CYP102) 227 |
| 6.3.4 結核菌の P450 228 |
| 6.3.5 放線菌の P450 229 |
| 6.3.6 古細菌の P450 229 |
| 6.3.7 P450のペルオキシゲナーゼ反応 231 |
| 文献 232 |
| 7.P450についての研究資料のデータベース検索 |
| 7.1 遺伝子・タンパク質機能情報データベースからのP450情報の検索 235 |
| 7.1.1 PROSTIE 235 |
| 7.1.2 BLOCKS 235 |
| 7.1.3 Pfam 235 |
| 7.1.4 KBCGのパスウェイデータベース 236 |
| 7.1.5 OMIM 236 |
| 7.1.6 LocusLink 236 |
| 7.1.7 Unigene 236 |
| 7.1.8 Protein Data Bank (PDB) 236 |
| 7.2 Human Cytochrome P450(CYP)Allele Nomenclature Committee (P450のSNPsデータ) 237 |
| 7.3 ゲノムごとのP450遺伝子データベース 237 |
| 7.3.1 シロイヌナズナの P450 データベース 238 |
| 7.3.2 ショウジョウバエの P450 データベース 238 |
| 7.3.3 線虫の P450 データベース 239 |
| 7.4 統合P450遺伝子データベース 239 |
| 7.4.1 Cytochrome P450 Homepage(Dr.Nelson サイト) 239 |
| 7.4.2 Cytochrome P450 database(CPD) 240 |
| 7.4.3 Kirill データベース 241 |
| 7.4.4 P450 および薬物代謝酵素データベース 241 |
| 文献 243 |
| 付表1 P450 ファミリーの分類 244 |
| 付表1 ヒト、ラット、マウスのP450 遺伝子リスト 245 |
| 索引 249 |
図書
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